Ученые из Института AIRI усовершенствовали популярную модель AlphaFold2, которая предсказывает трехмерную форму белков по последовательности его «строительных блоков» — аминокислот.
Работа открывает новые возможности для создания белков с конкретными свойствами, поскольку дизайн белков часто происходит путем внесения мутаций в уже существующие, известные и подходящие частью своего функционала для решения задачи белки.
Доработанный инструмент позволяет лучше оценивать, какой эффект даст внесение тех или иных мутаций в единичные белки или белковые комплексы. Это, в свою очередь, важно для создания лекарственных препаратов.
Использование реализации AlphaFold2 «из коробки» для оценки влияния мутаций на стабильность белка показало невысокую точность, что было продемонстрировано в ранее опубликованных работах. Исследователи предположили, что причина кроется в том, как работает AlphaFold2: модель предсказывает структуру белка не за один шаг, а за несколько циклов перепроверки. На каждом цикле она повторно использует исходные данные о шаблонной структуре белка.
Такой подход приводит к высокой схожести оригинальной и мутированной структуры, что не дает возможность уловить эффекты единичных мутаций. Ученые ограничили повторное использование данных о структуре белка, подавая их в модель только на первом этапе. Это сделало систему гораздо более чувствительной к изменениям, вызванным мутациями.
«Исследование также предлагает основу для дальнейших разработок в области структурного анализа и оценки мутаций, способствуя расширению функциональности и точности современных биоинформатических методов».
Мария Синдеева, научный сотрудник группы дизайна белков Центра ИИ-разработки новых лекарственных препаратов Института AIRI
Подход эффективен для разных типов мутаций и их комбинаций, включая те, с которыми не справляются другие ранее опубликованные методы. Например, инсерций, то есть вставке одной или нескольких аминокислот в белковую последовательность, и делеций — утраты одной или нескольких аминокислот.
Также для предсказания мутаций модифицированной версии AlphaFold2 не нужна информация о гомологах — белках, имеющих сходное эволюционное происхождение и схожие аминокислотные последовательности. Это дает ей преимущество при работе с совершенно новыми белками, для которых нет известных аналогов.