Ученые НИТУ МИСИС и Томского политехнического университета совместно с коллегами из Шанхайского университета керамики Китайской академии наук на 3D-принтере напечатали растворимый в организме имплантат и встроили в него магнитоэлектрические наночастицы. Он предназначен для стимуляции роста сосудов, костной и нервной тканей, и в экспериментах уже увеличил скорость образования костной ткани в 4,6 раза и количество нервных волокон в зоне повреждения — в 3,1 раза. В статье разберем, как работает технология и чем новая работа отличается от прошлых.
Сначала физика, потому что она тут красивая
В основе всего лежит магнитоэлектрический эффект — превращение магнитного поля в электрический сигнал напрямую в материале, и для медицины это заветная комбинация. Магнитное поле проходит сквозь тело практически беспрепятственно, в отличие от света или ультразвука, а электричество — это родной язык клеток, особенно нервных и костных. Осталось где-то внутри тела разместить преобразователь, и получится беспроводная стимуляция без батарей и проводов.
Проблема в том, что материалов с сильным однофазным магнитоэлектрическим эффектом в природе мало, поэтому эффект собирают искусственно, из двух материалов, склеенных на уровне наноструктуры.
Что сделали ученые
Российско-китайский коллектив ученых представил биорезорбируемый имплантат на основе магнитоэлектрических наноматериалов — в этом случае в основе лежат частицы типа ядро-оболочка.
Ядро из феррита марганца, MnFe2O4, обладает магнитострикцией, оно микроскопически меняет форму в магнитном поле. Оболочка из керамики BCZT, модифицированного кальцием и цирконием титаната бария, это пьезоэлектрик, который превращает механическую деформацию в электрический заряд.
Вся композиция бессвинцовая, а это важно, потому что классические промышленные пьезокерамики вроде PZT содержат свинец, и делать из него импланты просто небезопасно.
Параметры разработки стимуляции в работе скромные — магнитное поле всего 20 миллитесла на частоте 50 герц. Для ориентира, магнит на холодильнике на своей поверхности дает сопоставимый порядок, а МРТ работает на полях в полтора-три тесла, то есть в сотни раз сильнее.
Как из этого получился имплантат
Частицы получены, но нужно их где-то разместить. Команда ученых смешала их с биосовместимым гидрогелем на основе желатин-метакрилата и напечатала из этой смеси пористый каркас — скэффолд.
Гидрогель по механике близок к мягким тканям, поры позволяют клеткам заселяться внутрь, а вся конструкция биоразлагаемая. Благодаря этому своя кость нарастает, каркас рассасывается и операция по извлечению будет не нужна.
Объект, полученный специалистами, трудно классифицировать. Это одновременно и «строительные леса» для новой ткани, и распределенная сеть крошечных генераторов электрических сигналов, и «система доставки» стимуляции точно в зону дефекта. Снаружи остается только катушка, создающая слабое переменное поле и не имеющая никакого контакта с раной.
Самое интересное — клеточная механика
Авторы исследования проследили, какие именно молекулярные цепочки запускает стимуляция, и вот это как раз отличает серьезную работу. Под действием поля в клетках вырастает концентрация внутриклеточного кальция, в 1,83 раза по данным экспериментов вне живого организма, в контролируемых лабораторных условиях.
Кальций тут выступает как универсальный внутриклеточный посыльный, так как его всплеск включает каскады CaMKII/CREB и CaMKKβ/AMPK/Nrf2. Если перевести с молекулярного на человеческий — это пути, через которые клетка решает, что пора расти, дифференцироваться и защищаться от окислительного стресса.
CREB, например, это фактор транскрипции, хорошо знакомый нейробиологам по механизмам памяти и роста нейронов. Параллельно активируются сигнальные системы PI3K-AKT и TGF-β, классические регуляторы выживания клеток и костеобразования, а уровень TGF-β вырос в 1,54 раза.
В живом организме имплантат воссоздает электрофизиологическую среду здоровой кости, в зоне дефекта запускается нейроангиогенез, то есть одновременный рост нервов и сосудов, а следом к дефекту подтягиваются собственные стволовые клетки организма. На модели дефекта бедренной кости у мышей через восемь недель иннервация в зоне повреждения выросла в 3,1 раза, а новообразование кости — в 4,6 раза по сравнению с контролем.
Ключевой смысл в том, что кость восстановилась быстрее не потому, что электричество напрямую погнало костные клетки вперед, а потому что сначала выросла обслуживающая инфраструктура — нервы и сосуды, а уже потом костная ткань. Это и есть мультиклеточная связка, и именно она — главная научная новизна работы.
Подробные результаты представлены в научных журналах Journal of Magnetism and Magnetic Materials (Q2), Journal of Applied Physics (Q2), Rapid Research Letters (Q2) и ACS Nano (Q1).
«Серия работ, в которых опубликованы наши результаты, является результатом многолетних работ по исследованиям магнитоэлектрических нанокомпозитов различного типа (наночастицы, нановолокна и др.) как перспективных платформ для различных приложений: от нейростимуляции и регенеративной медицины до катализа».
Абдулкарим Амиров, д.ф.-м.н., руководитель научной группы лаборатории функциональных низкоразмерных структур НИТУ МИСИС
«Результаты работ имеют важную научную значимость для понимания природы и основных механизмов магнитоэлектрического эффекта в наноматериалах. Большие надежды мы возлагаем на предложенный новый концепт сверхбыстрого магнитоэлектрического эффекта в композитах на основе сплава железа и родия, который требует дальнейших исследований», — поделился эксперт.
Кто это делал до российских ученых
Один из первых экспериментов по стимуляции мозга животных с помощью магнитоэлектрических наночастиц провели еще в 2015 году. Тогда исследователи использовали частицы феррита кобальта и титаната бария размером около 30 нм, вводили их мышам через хвостовую вену, а затем с помощью градиента магнитного поля направляли через гематоэнцефалический барьер в мозг. Физический принцип похож, хотя задача была совершенно другой — ученые исследовали возможность дистанционного воздействия на электрическую активность мозга, а не восстановление костной ткани.
В 2021 году группа Полины Аникеевой в MIT показала беспроводную глубокую стимуляцию мозга у свободно движущихся мышей с теми самыми инъекционными наночастицами, а в октябре 2024 году та же лаборатория опубликовала работу с магнитоэлектрическими нанодисками. Форма диска усиливает магнитострикцию, и в этом случае удалось стимулировать зону вознаграждения и двигательные центры с точностью до долей секунды, при этом инородная реакция ткани была заметно слабее, чем на классические электроды.
Параллельно в Университете Райса шла другая ветка, не частицы, а плоские магнитоэлектрические пленки. В 2020 году они собрали нейростимулятор на магнитном питании, а затем сделали самовыпрямляющийся метаматериал, который восстановил проведение сигнала по перерезанному нерву крысы с задержкой меньше пяти миллисекунд.
Были и работы ближе к теме регенерации. В 2024 году вышло исследование волокнистого магнитоэлектрического скэффолда CFO/PVDF для сращивания периферических нервов, он выдавал около 150 милливольт при поле 150 эрстед. А магнитоэлектрические мембраны на основе CoFe2O4/BaTiO3 раньше уже ускоряли ремонт костных дефектов даже на фоне воспаления.
На этом фоне видно, что ученые НИТУ МИСИС и Томского политехнического университета совместно с коллегами из Шанхайского университета керамики Китайской академии наук впервые собрали все в один биорассасывающийся напечатанный имплантат, который работает не с одним типом клеток, а сразу с тремя — кость, нервы, сосуды, и делает это в правильном биологическом порядке.
Где подвохи, ведь они тоже важны
Первый подвох масштабный. Все результаты получены на мышах с модельным дефектом бедра, но у человека дефекты больше, кровоснабжение другое, заживление медленнее, и история регенеративной медицины полна красивых мышиных результатов, которые так и не дошли до клиники. Следующий обязательный этап — крупные животные, а это годы.
Второй подвох физический — наночастицы вдали от резонанса генерируют микровольты, и почему этого вообще хватает для биологического ответа, до конца не ясно даже авторам обзоров. Рабочая гипотеза называется повторяющимся подпороговым механизмом, много слабых толчков складываются в ответ клетки. Но управляемость такой стимуляции, линейная зависимость ответа от силы поля, долгосрочная стабильность, все это пока открытые вопросы.
Третий подвох — безопасностный, ведь частицы все равно содержат марганец и железо, а имплантат рассасывается, значит, продукты распада остаются в организме. Для мыши на восьминедельном горизонте все хорошо, для человека на горизонте лет — это отдельная большая программа исследований.
Что остается
Магнитострикция и пьезоэлектрика известны давно, беспроводную стимуляцию мозга доказали в MIT, самовыпрямляющиеся пленки в Райсе, а теперь появилась платформа, которая восстанавливает целую систему с нервами и сосудами.
Авторы исследования намекают на горизонты пошире переломов — черепно-мозговые травмы, неврологические расстройства и нейроинтерфейсы. Пока это амбиции, а не результаты. Но сама разработка имплантата, который говорит с клетками на их родном электрическом языке, выглядит как одно из самых осмысленных направлений в биоинженерии.
Читайте также: