Исследователи Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского Университета совместно с коллегами из НТУ «Сириус» и компании «СимургФарм» определили безопасную дозировку противоопухолевого препарата нирапариб для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Ранее клинических данных для этой категории пациентов не было.
Для расчетов ученые первыми в России разработали прикладную модель на основе метода физиологически-обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) и применили ее для решения реальной клинической проблемы. В перспективе она может помочь фармразработчикам ускорить создание новых лекарств. Результаты работы опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology (Frontiers | Niraparib PBPK modeling to predict optimal dosage in patients with hepatic impairment).
Нирапариб — противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PARP, который применяют для поддерживающей терапии при раке яичников, фаллопиевых труб и брюшины. Он мешает опухолевым клеткам «чинить» собственную ДНК, что приводит к их гибели. Однако у нирапариба есть особенность, которую важно принимать во внимание: на фоне его применения чаще, чем у других препаратов той же группы наблюдаются побочные эффекты со стороны крови – снижение уровня тромбоцитов, анемия и нейтропения. Их выраженность во многом связана с концентрацией препарата в организме, а она, в свою очередь, зависит от работы печени. При нарушениях функции печени возможно избыточное накопление препарата в организме. При умеренных нарушениях рекомендации по дозировке лекарства содержатся в инструкции. Однако для людей с тяжелыми нарушениями функции печени таких данных нет — клиническое исследование в этой группе пациентов не проводилось из-за его сложности, а назначение стандартной дозы небезопасно.
На помощь пришла математика. Ученые Сеченовского Университета совместно с партнерами разработали компьютерную модель, которая детально воспроизводит весь путь нирапариба в организме: всасывание, распределение с кровотоком по органам и тканям, переработку ферментами печени (в частности, ферментом CES1) и выведение. Этот подход, известный как физиологически-обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK), позволяет рассчитывать персонализированные дозировки лекарства на основе данных о его действии в организме. За рубежом PBPK уже применяют в ситуациях, когда проведение клинических исследований затруднено. Например, из-за высокой стоимости, длительности или сложности набора пациентов. Расчеты, основанные на таких моделях, признают ведущие мировые регуляторы, включая FDA (США), EMA (Европа) и NMPA (Китай).
Чтобы обучить модель, ученые провели систематический обзор научной литературы и отобрали работы с опубликованными данными о фармакокинетике нирапариба. Отдельно нужно было учесть в модели нарушения работы печени. Нирапариб расщепляется ферментом карбоксилэстеразой 1 (CES1), которого больше всего в клетках печени. Ученые связали его активность с уровнем билирубина — показателем, который измеряют в обычных лабораторных анализах. Эту связь откалибровали по клиническим данным для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (эта когорта была единственной, для которой в отобранных работах имелись такие измерения). Затем эти расчеты перенесли на пациентов с тяжелыми нарушениями функции органа, по которым клинических данных не было.
«Ценность нашей модели в том, что она позволяет оценить концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях – например, в костном мозге, с которым связана основная токсичность нирапариба. Кроме того, анализ чувствительности модели показал, что на накопление препарата в организме сильнее всего влияют кислотность молекулы и скорость ее переработки ферментом CES1. Все это открывает дорогу к рациональному поиску более безопасных препаратов нового поколения и нахождению персонализированных схем дозирования в онкотерапии».
Кирилл Песков, руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета
Расчеты показали, что у пациентов с тяжелыми нарушениями накопленная концентрация нирапариба в организме может быть вдвое выше нормы. При этом математическая модель подтвердила, что подбор персонализированной дозы лекарства может снизить этот показатель до безопасного уровня (отклонение не более 20% от нормы) без потери эффективности.
«С помощью модели мы смогли оценить, как меняется концентрация препарата у пациентов с разной тяжестью нарушений функции печени и подобрать дозы, которые возвращают ее к норме. И все это – при помощи программного обеспечения с открытым кодом и опубликованных данных, что позволяет легко воспроизвести подобный результат».
Анатолий Покладюк, один из авторов работы, младший научный сотрудник НТУ «Сириус»
Исследование ученых стало первым примером успешной прикладной реализации PBPK-моделирования для малых молекул в России. В дальнейших планах исследователей — усложнить модель, добавив в нее данные об опухоли. Кислотно-щелочной баланс в опухолевой ткани отличается от здоровых органов, поэтому препарат в ней может распределяться иначе. Это позволит с еще большей точностью оценивать баланс между пользой и токсичностью лекарства и ускорить разработку нового поколения «лучших в классе» PARP-ингибиторов.
Читать еще: Сеченовский университет разрабатывает ИИ-систему для контроля сахара у женщин